The Total Synthesis Of
Reserpine
Reserpine (juga dikenal dengan nama dagang raudixin, serpalan, serpasil) adalah alkaloid indole, (antipsikotik, dan obat antihipertensi yang telah digunakan untuk mengendalikan tekanan darah tinggi dan menghilangkan gejala psikotik, walaupun karena perkembangannya. obat yang baik untuk tujuan ini dan karena efek sampingnya, jarang digunakan saat ini. tindakan antihipertensi reserpin adalah hasil dari kemampuannya untuk menguras katekolamin (diantara neurotransmitter monoamin lainnya) dari ujung saraf simpatis parifer. zat ini biasanya terlibat dalam mengendalikan denyut jantung, kekuatan kontrasi jantung dan resistensi vaskular perifer.
Struktur
Reserpin dipecahkan pada tahun 1953. Kelompok RB Woodward melaporkan sintesis
Reserpin pertama pada tahun 1956 (J. Am. Chem. Soc., 78, 2023, 2657 (1956);
Tetrahedron,2,1(1958)). Analisis ilmiahnya dengan jelas menunjukkan aspek
retroanalisis, yang baru saja berkembang pada saat itu. Sintesis ini
memerintahkan kekaguman atas cara dia menggunakan analisis konformasi dan efek
stereoelektronik untuk secara tepat mengembangkan stereopoint dalam masalah
yang sangat kompleks ini untuk saat itu. Dia menyadari bahwa cincin E memiliki
rangkaian 5 pusat asimetris yang rapat di ring E beranggota enam. Pemutusan
reserpin membawanya ke kunci antara C.
Sejarah reserpin, yang
diisolasi dari semak belukar India Rauwolfia serpentina, bertingkat. Aktivitas
anxiolitik reserpin, obat penenang pertama, menunjukkan jalan perkembangannya
oleh Hoffmann-LaRoche dari obat blockbuster Librium dan Valium.
Bagian analisis konformasional lainnya yang cemerlang
dapat dilihat dengan cara dia mengubah Isoreserpine ke Reserpine dengan
mengenalkan strain konformasi dalam molekul yang nyaman.
Perhatikan
disimetri sederhana dalam satu komponen - metil akrilat - tepatnya dapat
menempatkan tiga pusat asimetris berturut-turut dengan cara yang benar. Reaksi
cycloaddition ini mengembangkan fase cekung dan fase cembung1 pada produk yang
membimbing modifikasi lebih lanjut pada perantara ini. Pereaksi hidrida pada
tahap berikutnya memberikan hidrida dari fase cembung yang kurang terhambat,
menempatkan gugus -OH pada fase cekung. Ini memfasilitasi pembentukan cincin
lakton beranggota lima (9.2C). Cincin lakton beranggota enam lainnya agaknya
lebih tegang. Brominasi pada 9.2C dengan bromin molekul membentuk kompleks ion
bromonium dari fase konveks, sedangkan gugus -OH dapat masuk dari fase cekung
membentuk eter (9.2D) . Pengobatan dengan sodium methoxide mengungsi dari
bromin dari fase cembung, kemungkinan melalui rute penambahan eliminasi (9.2E)
. Kompleks ion bromonium berikutnya kembali berlanjut dari fase cembung, dengan
molekul air masuk dari fase cekung untuk memungkinkan pembukaan trans-diaxial
kompleks bromonium (9.2F).Setelah satu langkah oksidasi, molekul tersebut
sekarang diatur untuk reaksi eliminasi ganda yang kompleks, dengan seng
menyerang dua pusat. Serangan di pusat bromida membuka cincin eter sementara
serangan lain pada kelompok karbonil membuka cincin lakton. Reaksi Tandem yang
kompleks ini menempatkan kelima pusat asimetris ini. Membuka cincin tak jenuh
memberi kunci antara 9.2I .
Penyelesaian cincin A, B,
C, D dan E: Kondensasi 9.2I dengan o-methoxytryptamine diikuti oleh kondensor
Pictet-Spengler menyebabkan pembentukan Isoreserpin dan bukan Reserpin.
Woodward beralasan bahwa ini disebabkan oleh fakta bahwa cincin C, D dan E
dalam geometri semua-trans, memiliki semua substituen dalam orientasi
ekuatorial stabil di Isoreserpine. Woodward mengeksekusi isomerisasi di C3
dengan cara yang cerdik. Alkali berair menghidrolisis fungsi asetat -, yang
dari pada laktonisasi dalam kondisi DCC. Dengan demikian, cincin E aksial yang
tidak stabil terkunci sebagai lakton (9,2 M). Ini memaksa molekul tersebut
dalam keadaan tidak stabil yang padat. Pada isomerisasi katalisator asam dengan
asam karboksilat mendidih tinggi, posisi C3 diionomerisasi ke konfigurasi
reserpin. Pada transesterifikasi, isomer yang benar terbentuk dengan bebas -OH
yang siap untuk asilasi akhir.
Oleh Gilbert Stork of Columbia University, yang
berpusat pada aldehida tosylate 2 , menggambarkan kekuatan induksi kiral untuk
pembentukan kinetik stereektoran distal. Kondensasi 2 dengan 6-methoxytryptamine
( 1 ) menyebabkan reserpin ( 3 ).
Persiapan 2 dimulai dengan penambahan enantioselektif
sebelumnya dari akrilat ke butadiena, untuk memberi asam 6 . Pembentukan
Iodolakton diikuti dengan pengurangan pemberian diol 7 . Dengan kondisi
pembentukan benzil eter, iodohidrin di siklized ke epoksida, memberikan 8 .
Fenen selenida ditambahkan ke 8 untuk menghasilkan produk diaxial yang
diharapkan ( 9) , yang pada oksidasi memberi 10 dalam kelebihan enansiomerik
yang tinggi.
Reaksi
kunci dalam perakitan 2 adalah penambahan dari litium enolat kinetik dari 10 ke
silil akrilat 11 sampai 12 . Reaksi ini dipandang melibatkan dua penambahan
Michael secara berurutan, namun hasil stereokimia itu sama seperti yang
diharapkan dari casingload Miller Diels-Alder. Paparan terhadap TBAF mengubah
silan furyl menjadi fluorosilan, yang didebenzilasi dan dibawa ke tosylate 13 .
Pada paparan dua ekuivalen hidrogen peroksida, keton mengalami oksidasi
Baeyer-Villiger dengan regioselektivitas tinggi. Silan itu juga teroksidasi,
mengantarkan 14 . Metilasi yang diikuti dengan pengurangan Dibal kemudian
diberikan 2.
Pusat
stereogenik tambahan dibuat saat 1 dan 2 digabungkan. Upaya awal untuk
melakukan kondensasi memberi hasil stereokimia yang salah, karena kondensasi
Pictet-Spengler mendahului perpindahan tosylate. Untuk mengatasi masalah ini, 1
dan 2 digabungkan dengan ion sianida, untuk memberi 15 . Pemanasan 15 memberi
siklisasi, tapi sekali lagi ke diasteromer yang salah, mungkin karena pada
pasangan ion perantara dari ionisasi sianida, ion sianida menghalangi satu
wajah kation perantara. Untungnya, pada pengadukan pada suhu kamar di HCl
berair, 15 melakukan siklisasi keasteraster yang benar, memberikan, setelah
asilasi, reserpin ( 3 ).